近期，徐德鋒研究團隊與上海海軍軍醫(yī)大學盛春泉團隊合作，開發(fā)了一種新型CYP51/HDAC雙靶點抑制劑，用于治療熱帶耐藥念珠菌和新生隱球菌感染。
近年來，侵襲性真菌感染（IFIs）發(fā)病率明顯上升，然而，臨床上用于治療IFIs的藥物種類少、，療效有限，且耐藥現(xiàn)象愈發(fā)嚴重（尤其是唑類藥物）。目前，已報道的唑類藥物耐藥機制主要有靶酶CYP51的過表達、靶酶的結(jié)構(gòu)突變。此外有研究報道，HDAC抑制劑如SAHA和TSA等與唑類藥物聯(lián)用具有協(xié)同抗耐藥真菌的作用。
基于此，徐德鋒團隊采用關(guān)鍵藥效團融合原理，將CYP51抑制劑的Triazole和Phenyl同HDAC抑制劑的Linker和ZBG四個藥效團進行融合，設(shè)計了CYP51/HDAC雙靶點抑制劑。其中化合物A5顯著降低了小鼠的腎臟和腦部荷菌量，并且其抑制小鼠腦部荷菌量效果優(yōu)于陽性藥FLC（圖1）。
圖1.CYP51/HDAC雙靶點抑制劑的設(shè)計及其體內(nèi)效果
真菌生物被膜和菌絲是重要的毒力因子，常見于接受體內(nèi)植入物治療和導管留置手術(shù)的IFIs患者。研究發(fā)現(xiàn)，化合物A5顯著抑制熱帶耐藥念珠菌和新生隱球菌毒力因子的產(chǎn)生（圖2）。
圖2.化合物A5對真菌毒力因子的抑制效果
該成果在線發(fā)表于《歐洲藥物化學》（European Journal of Medicinal Chemistry），論文題目《羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）/組蛋白去乙?；福℉DAC）雙重抑制劑治療熱帶假絲酵母菌和新生隱球菌感染》（Lanosterol 14α-Demethylase (CYP51)/Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for Treatment of Candida tropicalis and Cryptococcus neoformans Infections.）。徐德鋒指導的2018級碩士研究生朱天寶為論文第一作者，徐德鋒教授與海軍軍醫(yī)大學盛春泉教授、劉娜副教授為論文共同通訊作者，常州大學為第一通訊單位。（通訊員/任濤 王憶波 審核/陳智棟 張繼延 編輯/莊媛）
